La construcción del edificio actual se inició el 18 de abril de 1506. El proyecto fue encargado al arquitecto Donato d'Angelo Bramante, llegado poco antes desde Milán, y que se había ganado la confianza del papa por encima del anterior arquitecto, Giuliano da Sangallo. Incluso se encargó del diseño del Patio del Belvedere. El proyecto consistía en un edificio con planta de cruz griega inscrita en un cuadrado y cubierta por cinco cúpulas, la central de mayor tamaño y apoyada en cuatro grandes pilares, inspirándose en la Basílica de San Marcos, y un claro ejemplo de planta centralizada típica del Renacimiento.14 La cúpula central, inspirada en la del Panteón de Agripa, se situaba sobre el crucero, y las restantes en los ángulos. Esta idea quedó plasmada en una medalla acuñada por Caradosso para conmemorar la colocación de la primera piedra del templo el 18 de abril de 1506. En la construcción de la iglesia también resultó importante la aplicación de los estudios teóricos de Francesco di Giorgio, Filarete y, sobre todo, de Leonardo da Vinci, para iglesias de planta centralizada, cuyos resultados están claramente inspirados en la planta octogonal de la Catedral de Florencia.
Los trabajos se iniciaron con la demolición de la basílica paleocristiana, lo que fue muy criticado dentro y fuera de la Iglesia por personalidades como Erasmo de Rotterdam o Miguel Ángel, que criticó la destrucción de las columnas de la antigua basílica.15 Bramante fue apodado «maestro ruinoso», y Andrea Garner se burló de él en la sátira Scimmia («Mono»), publicada en Milán en 1517, donde presenta al arquitecto fallecido ante San Pedro, que le recrimina la demolición cuando le propone la reconstrucción del cielo.16 A estos escándalos hubo que sumarle el de la venta de indulgencias para la construcción de la Basílica, lo que tuvo un papel importante en el nacimiento de la Reforma Protestante de Martín Lutero, que vio los trabajos en su viaje a Roma a finales de 1510, y en base al que escribiría Las 95 tesis. Con todo esto, Bramante no pudo ver avanzar demasiado la obra, pues murió en 1514, cuando sólo se habían edificado poco más que los cuatro grandes pilares que debían sostener la gran cúpula central.
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